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跑步猝死的原因非常多，心源性疾病是大多数运动猝死的主要原因，常见的疾病有冠心病、瓣膜病、心肌病等，冠心病患者血管动脉粥样硬化、管腔狭窄。
平时活动冠脉血流尚能满足心肌的需要，在跑步时由于剧烈运动，导致心脏负荷的增加、心脏收缩增强、心肌需血量及需氧量增加，往往出现心脏供血更加不足，容易发生心律失常或心肌梗死，严重时导致猝死。
首先，瓣膜病，常见导致猝死的瓣膜病可见于主动脉瓣狭窄。在跑步时外周组织器官，需要心脏的射血次数及血量增加，但由于主动脉瓣狭窄限制血液由心脏流向外周，而造成外周脏器供血不全，尤其是脑缺血易导致意外情况的发生。
在心肌病中，导致猝死常见的疾病为肥厚性型心肌病，彩超有助于诊断，如为该种疾病要禁止跑步。
其次，比较少见的疾病，比如先天脑动静脉畸形，这部分病人剧烈运动后，容易出现畸形血管的破裂，导致大面积脑出血而猝死。